Ressuscitação direcionada ao tempo de enchimento capilar baseada em fenótipo hemodinâmico no choque séptico precoce: protocolo de estudo do ensaio clínico randomizado ANDROMEDA-SHOCK-2 / Hemodynamic phenotype-based, capillary refill time-targeted resuscitation in early septic shock: The ANDROMEDA-SHOCK-2 Randomized Clinical Trial study protocol

RESUMO Introdução: A reversão precoce da hipoperfusão tecidual induzida é essencial para a sobrevida no choque séptico. No entanto, falta consenso sobre a melhor estratégia de ressuscitação inicial, uma vez que intervenções destinadas a toda a população com choque séptico podem produzir administração desnecessária de líquidos. Este artigo relata a justificativa, o delineamento e o plano de análise do estudo ANDROMEDA-2, que visa determinar se uma estratégia guiada por perfusão periférica, que consiste na ressuscitação guiada pelo tempo de enchimento capilar com base em fenótipos clínicos e hemodinâmicos, está associada a uma diminuição no desfecho composto de mortalidade, tempo até a interrupção ao suporte de órgãos e tempo de internação em comparação com o atendimento padrão em pacientes com choque séptico precoce (< 4 horas do diagnóstico). Metódos: O estudo ANDROMEDA-2 é um ensaio clínico randomizado controlado multinacional e multicêntrico. No grupo de intervenção, o tempo de enchimento capilar será medido a cada hora, durante 6 horas. Se estiver anormal, os pacientes serão alocados em um algoritmo, começando com a avaliação da pressão de pulso. Pacientes com pressão de pulso inferior a 40mmHg serão testados quanto à capacidade de resposta a líquidos e receberão líquidos de acordo. Em pacientes com pressão de pulso > 40mmHg, norepinefrina será titulada para manter a pressão arterial diastólica > 50mmHg. Os pacientes que não normalizarem o tempo de enchimento capilar após as etapas anteriores serão submetidos à ecocardiografia de cuidados intensivos para avaliação da disfunção cardíaca e posterior manejo. Por fim, serão realizados testes com vasopressores e inodilatadores para otimizar ainda mais a perfusão. Um tamanho de amostra de 1.500 pacientes fornecerá 88% de poder para demonstrar a superioridade da estratégia direcionada ao tempo de enchimento capilar. Conclusão: Se for demonstrado que o direcionamento ao tempo de enchimento capilar é uma estratégia melhor, os processos de atendimento na ressuscitação do choque séptico podem ser otimizados com ferramentas usadas à beira do leito.

ABSTRACT Background: Early reversion of sepsis-induced tissue hypoperfusion is essential for survival in septic shock. However, consensus regarding the best initial resuscitation strategy is lacking given that interventions designed for the entire population with septic shock might produce unnecessary fluid administration. This article reports the rationale, study design and analysis plan of the ANDROMEDA-2 study, which aims to determine whether a peripheral perfusion-guided strategy consisting of capillary refill time-targeted resuscitation based on clinical and hemodynamic phenotypes is associated with a decrease in a composite outcome of mortality, time to organ support cessation, and hospital length of stay compared to standard care in patients with early (< 4 hours of diagnosis) septic shock. Methods: The ANDROMEDA-2 study is a multicenter, multinational randomized controlled trial. In the intervention group, capillary refill time will be measured hourly for 6 hours. If abnormal, patients will enter an algorithm starting with pulse pressure assessment. Patients with pulse pressure less than 40mmHg will be tested for fluid responsiveness and receive fluids accordingly. In patients with pulse pressure > 40mmHg, norepinephrine will be titrated to maintain diastolic arterial pressure > 50mmHg. Patients who fail to normalize capillary refill time after the previous steps will be subjected to critical care echocardiography for cardiac dysfunction evaluation and subsequent management. Finally, vasopressor and inodilator tests will be performed to further optimize perfusion. A sample size of 1,500 patients will provide 88% power to demonstrate superiority of the capillary refill time-targeted strategy. Conclusions: If hemodynamic phenotype-based, capillary refill time-targeted resuscitation demonstrates to be a superior strategy, care processes in septic shock resuscitation can be optimized with bedside tools.

Plano de análise estatística para o estudo do tratamento precoce baseado em metas com utilização de uma visão fisiológica holística - estudo ANDROMEDA-SHOCK: um estudo randomizado e controlado / Statistical analysis plan for early goal-directed therapy using a physiological holistic view - the ANDROMEDA-SHOCK: a randomized controlled trial

RESUMO Fundamentação: O estudo ANDROMEDA-SHOCK é um estudo internacional, multicêntrico, randomizado e controlado comparando ressuscitação guiada pela perfusão periférica com ressuscitação guiada pelo lactato em pacientes com choque séptico, com a finalidade de testar a hipótese de que a ressuscitação guiada pela perfusão periférica associa-se a menor morbidade e mortalidade. Objetivo: Relatar o plano de análise estatística para o estudo ANDROMEDA-SHOCK. Métodos: Descrevemos o delineamento do estudo, os objetivos primário e secundários, pacientes, métodos de randomização, intervenções, desfechos e tamanho da amostra. Descrevemos nossos planos de análise estatística para os desfechos primários, secundários e terciários. Também descrevemos as análises de subgrupos e sensibilidade. Finalmente, fornecemos detalhes para a apresentação dos resultados, inclusive modelos de tabelas para apresentar as características basais, a evolução das variáveis de hemodinâmica e perfusão, e os efeitos dos tratamentos nos desfechos. Conclusão: Segundo as melhores práticas de pesquisa, relatamos nosso plano de análise estatística e plano de gestão de dados antes do fechamento da base de dados e do início da análise dos dados. Nossa expectativa é que este procedimento previna a ocorrência de vieses na análise e incremente a utilidade dos resultados relatados.

ABSTRACT Background: ANDROMEDA-SHOCK is an international, multicenter, randomized controlled trial comparing peripheral perfusion-targeted resuscitation to lactate-targeted resuscitation in patients with septic shock in order to test the hypothesis that resuscitation targeting peripheral perfusion will be associated with lower morbidity and mortality. Objective: To report the statistical analysis plan for the ANDROMEDA-SHOCK trial. Methods: We describe the trial design, primary and secondary objectives, patients, methods of randomization, interventions, outcomes, and sample size. We describe our planned statistical analysis for the primary, secondary and tertiary outcomes. We also describe the subgroup and sensitivity analyses. Finally, we provide details for presenting our results, including mock tables showing baseline characteristics, the evolution of hemodynamic and perfusion variables, and the effects of treatments on outcomes. Conclusion: According to the best trial practice, we report our statistical analysis plan and data management plan prior to locking the database and initiating the analyses. We anticipate that this procedure will prevent analysis bias and enhance the utility of the reported results.

Evaluación de la microcirculación con sidestream dark field (SDF) Microscan® como método de monitorización en microcirugía en modelo porcino / Microcirculation assessment with sidestream dark field (SDF) Microscan® as flap monitoring method in microsurgery in a porcine model

Objetivo: Determinar la factibilidad de la monitorización en microcirugía por medio de la evaluación no invasiva de la microcirculación con sidestream dark field (SDF) y compararla con otros métodos. Materiales y métodos: Estudio experimental. En 8 cerdos se elevó colgajo pectoral y se disecó pedículo. Se llevó a cabo una instalación sucesiva de dispositivos cutáneos para la evaluación de la microcirculación: SDF para evaluar flujo, y near infrared spectroscopy (NIRS) para evaluar saturación de O2 (SatO2). Posteriormente se evaluó la oclusión venosa, arterial y total con pinzamiento durante 180 s. Resultados: SDF en oclusión venosa: disminución del flujo: 51 s (59-62); SDF en oclusión arterial: disminución del flujo: 3 s (1-5); SDF en oclusión vascular total: disminución del flujo: 3,5 s (2-5). NIRS en oclusión venosa: disminución de la SatO2:15,2 ± 5,3%; NIRS en oclusión arterial: disminución de la SatO2 23,9 ± 13,8%; NIRS en oclusión vascular total: disminución de la SatO2 23,85 ± 13,9%. Doppler en oclusión venosa: no desapareció; Doppler en oclusión arterial y oclusión vascular total: desapareció a los 2 s. En cada una de las mediciones, los cambios clínicos fueron más tardíos que los observados con SDF. Conclusión: Es factible la monitorización en microcirugía por medio de la evaluación de la microcirculación con Microscan®. Este método permite realizar el diagnóstico de oclusión vascular más tempranamente que con NIRS y evaluación clínica.

Aim: Determine the feasibility of using SDF Microscan® as a non-invasive method for monitoring free flap microcirculation, and compare it to other methods. Materials and methods: Experimental study. In 8 pigs a pectoral myocutaneous flap was raised. Microcirculation was evaluated using: SDF Microscan®, near infrared spectroscopy (NIRS), clinical examination and Doppler. Venous, arterial and total occlusion was performed by clamping the vascular pedicle. Mean time to blood flow impairment diagnosis was measured. Results: SDF in venous occlusion: reduced microcirculatory flow index at: 51 s (59-62). SDF in arterial occlusion: reduced microcirculatory flow index at: 3 s (1-5). SDF in total vascular occlusion: reduced microcirculatory flow index at: 3.5 s (2-5). NIRS in venous occlusion: SatO2 decrease was 15.2 ± 5.3%. NIRS in arterial occlusion: SatO2 decrease was 23.9 ± 13.8%. NIRS in total vascular occlusion: SatO2 decrease was 23.85 ± 13.9%. Doppler in venous occlusion: The signal did not disappear. Doppler arterial and total vascular occlusion disappears at 2 s. The clinical changes were later than SDF. Conclusion: Microcirculation monitoring is feasible using SDF Microscan® in a pig model. This method allows to detect blood flow disruption earlier than NIRS and clinical evaluation.

Pressão expiratória final positiva aumenta o estiramento em pacientes com LPA/SDRA / Positive end-expiratory pressure increases strain in patients with ALI/ARDS

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da pressão expiratória final positiva no estiramento, recrutamento e recrutamento e desrecrutamento cíclico avaliados por tomografia computadorizada pulmonar em pacientes com lesão pulmonar aguda/síndrome do desconforto respiratório agudo. MÉTODOS: Trata-se de um estudo aberto, controlado, não randomizado, de intervenção, em pacientes com lesão pulmonar aguda/síndrome do desconforto respiratório agudo. Foram realizados cortes simples de tomografia computadorizada durante pausas inspiratórias e expiratórias com um volume corrente de 6 ml/kg e níveis de pressão expiratória final positiva de 5, 10, 15 e 20 cmH2O. Medimos as densidades do parênquima pulmonar em unidades Hounsfield e calculamos o recrutamento, recrutamento e desrecrutamento cíclico induzidos pela pressão expiratória final positiva, assim como o estiramento. RESULTADOS: O aumento dos níveis de pressão expiratória final positiva aumenta de forma consistente o recrutamento e o estiramento globais (p<0,01), o que se correlacionou de forma significante com a pressão de platô (r²=0,97; p<0,01). O aumento dos níveis de pressão expiratória final positiva aumentou sistematicamente a distensão alveolar em todo o eixo esternovertebral. CONCLUSÃO: A distensão alveolar é um efeito adverso da pressão expiratória final positiva que deve ser ponderado em qualquer paciente em relação ao seus potenciais benefícios no recrutamento. Em razão do número reduzido de pacientes, estes dados devem ser considerados como geradores de hipótese e não limitar a aplicação de valores elevados de pressão expiratória final positiva em pacientes com hipoxemia grave.

OBJECTIVE: The objective of this study was to assess the effects of positive end-expiratory pressure on recruitment, cyclic recruitment and derecruitment and strain in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome using lung computed tomography. METHODS: This is an open, controlled, non-randomized interventional study of ten patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Using computed tomography, single, basal slices of the lung were obtained during inspiratory and expiratory pauses at a tidal volume of 6 ml/kg and a positive end-expiratory pressure of 5, 10, 15 and 20 cmH2O. The densities of the lung parenchyma were measured in Hounsfield units. The values for positive end-expiratory pressure-induced recruitment, cyclic recruitment and derecruitment and strain were then calculated. RESULTS: Increasing levels of positive end-expiratory pressure were correlated with increased recruitment and global strain (p < 0.01), which was significantly correlated with plateau pressure (r² = 0.97, p < 0.01). In addition, increasing levels of positive end-expiratory pressure systematically increased strain along the sternovertebral axis. CONCLUSION: While strain is an adverse effect of positive end-expiratory pressure, the decision use positive end-expiratory pressure with any patient should be balanced against the potential benefits of recruitment. Due to the small number of patients in this study, the present data should be treated as hypothesis generating and is not intended to limit the clinical application of a high level of positive end-expiratory pressure in patients with severe hypoxemia.

Biodisponibilidad del fósforo de cereales en aves / Cereal Phosphorus Bio-Availability in Chicks

En aves en crecimiento, se determinó la biodisponibilidad del fósforo del trigo, maíz y sorgo, mediante el método de relación de las pendientes de dietas referenciales con niveles crecientes de fósforo inorgánico y las de los cereales. Se utilizó como variable independiente el consumo de fósforo, para las dietas de referencia, y consumo de alimento, para las dietas con trigo, maíz o sorgo, y como variable dependiente el contenido de cenizas de la tibia de pollos de cuatro semanas de edad. El peso (g) y el contenido de cenizas (%) del hueso fueron superiores (P < 0,05) para el trigo (1020; 43,6), intermedios para el maìz (823; 30,44) y más bajos para el sorgo (655; 28,97). La ganancia de peso y contenido de cenizas se incrementó (P < 0,05) por cada aumento del nivel de fósforo inorgánico (0,25; 0,35; 0,45%) de las dietas de referencia. Las regresiones y correlaciones entre las variables de consumo y contenido de cenizas del hueso fueron significativas (P < 0,05) para los cereales y dietas referenciales. La relación entre las pendientes de las regresiones permitió estimar la biodisponibildad del fósforo del trigo, maíz y sorgo en 26,66; 24,67 y 23,0%, respectivamente.

In growing chicks, phosphorus bioavailability of wheat, corn and sorghum grains was determined by the slope relation between the regression equations of reference diets, with increasing levels of inorganic phosphorus, and those of the cereals. Phosphorus intake was used as independent variable, for references diets, and feed intake, for wheat, corn or sorghum diets, and tibia bone ash of 4 week old chicks as dependent variable. Weight (g) and bone ash (%) content were higher (P < 0.05) for wheat (1020; 43.6), intermediate for corn (823; 30.44) and lower for sorghum (655; 28.97). Body weight (g) gain and bone ash (%) were greater (P < 0.05) for each increasing levels of inorganic phosphorus (0.25, 0.35, 0.45%) of the reference diets. Regressions and correlations between phosphorus intake and bone ash were significant (P < 0.05) for cereal and reference diets. According the slope relation of the regression equations, phosphorus bioavailability values of wheat, corn and sorghum were 26.66, 24.67 and 23.0% respectively.

Desarrollo de un modelo experimental de hipertensión intra-abdominal / Development of an experimental model of intra-abdominal hypertension

Objetivos: Desarrollar un modelo porcino experimental de hipertensión intra-abdominal. Estudiar los efectos de la hipertensión intra-abdominal sobre la macro-hemodinamia, parámetros ventilatorios y perfusión esplácnica. Métodos: Se sometió a anestesia y ventilación mecánica a un grupo de 5 cerdos machos. Se realizó monitorización hemodinámica invasiva. Se sometió a los animales a una laparotomía para cateterizar la vena porta e instalar un tonómetro intrayeyunal, y se elevó la presión intra-abdominal a 15 mmHg infundiendo manitol 7,5 por ciento a la cavidad abdominal. Una hora después se volvieron a realizar mediciones y posteriormente se realizaron incrementos sucesivos de la presión intra-abdominal a niveles de 25 y 35 mmHg. Resultados: La hipertensión intra-abdominal produjo una disminución del gasto cardíaco (p <0,001) con aumento de la presión venosa central (p <0,001) y la presión de oclusión en la arteria pulmonar (p=0,073). Existió un incremento significativo en las presiones pico y meseta de la vía aérea, asociado a una reducción de la distensibilidad toraco-pulmonar (p <0,001). De los parámetros de perfusión regional el pH intramucoso fue el más precoz y sensible en detectar hipoperfusión esplácnica(p=0,04). El lactato arterial y venoso portal no tuvieron una buena correlación con el aumento de la presión intra-abdominal(p=NS). Conclusiones: El modelo presenta cambios hemodinámicos, ventilatorios y de perfusión esplácnica reproducibles que son concordantes con los observados en el SCA y constituye un instrumento valioso para futuros estudios de intervención terapéutica.

Peep intrínseco (PEEPi) en dos estrategias ventilatorias: volumen corriente tradicional versus volumen corriente bajo y frecuencia respiratoria alta / Intrinsic Peep (PEEPi)in two ventilator strategies: traditional tidal volume versus low tidal volume and high respiratory frequency

La ventilación con volumen corriente (Vt) de 6 ml/kg disminuyó en más de 20 por ciento la mortalidad del SDRA versus el uso de Vt de 12 ml/kg (ARDSnetwork). el uso de frecuencias respiratorias cercanas a 30 por minuto, en el grupo con Vt pequeño, pudiera generar la presencia de autoPEEP o PEEP intrínseco (PEEPi). Quisimos evaluar el nivel de PEEPi en pacientes con SDRA en su fase aguda en las dos condiciones de ventilación del estudio del ARDSnetwork.Estudiamos ocho pacientes con un SDRA en su fase precoz, que fueron ventilados en las dos modalidades en forma secuencial: a) estrategia protectora, Vt 6,2 ml/kg; FR 29; PEEP externo 9,4 cmH2O; b) estrategia convencional, Vt 11,8 ml/kg; FR 16; PEEP externo 8,6 cmH2O. Después de 15 minutos, el PEEP total se midió mediante una pausa espiatoria de 5 segundos. Se definió el PEEPi como el PEEP total menos el PEEP externo.

Valor pronóstico de la proteína C reactiva en pacientes sometidos a ventilación mecánica / Predictive value of C-reactive protein in patients receiving mechanical ventilation

La Proteína C Reactiva (PCR) es una de las proteínas de fase aguda más utilizadas en clínica, como marcador de infección y de intensidad de la respuesta inflamatoria. En el presente estudio evaluamos la utilidad clínica de la PCR en pacientes críticos sometidos a ventilación mecánica (VM). De 214 pacientes admitidos a la UCI Quirúrgica desde junio de 1999 a diciembre del 2000 y que fueron ventilados por más de 24 horas, 160 (75 por ciento) tenían medición de PCR. El 73 por ciento de ellos ingresó por problemas infecciosos, mientras el 27 por ciento lo hizo por problemas neurológicos. No hubo diferencia entre la PCR de ingreso o PCR máxima de los pacientes que sobrevivieron y los que fallecieron. Tampoco hubo correlación entre el valor de la PCR y los días de UCI, días de VM y días libres de VM. La mortalidad de 131 pacientes que alcanzaron la PCR máxima antes de las primeras 72 horas de admisión a la UCI fue inferior a aquellos que la presentaron después de las 72 horas (17,6 por ciento vs 44,8 por ciento, p<0,05). En el presente estudio, la PCR como valor aislado no mostró gran valor pronóstico en cuanto a la sobrevida de los pacientes, ni a los días en UCI o en VM. Sin embargo, su evolución en el tiempo aporta información clínica que puede ser relevante en el manejo de los pacientes ventilados.

El índice de oxigenación es un mejor indicador del intercambio gaseoso que la relación PaO2: FiO2 en pacientes adultos sometidos a ventilación mecánica / Oxygenation index is a better indicator of gaseous interchange than PaO2/FiO2 ratio in adult patients receiving mechanical ventilation

Oxygenation Index (Oxlx = MAP x 100 / Pa/FiO2) has been widely used to assess gas exchange in pediatric patients. We evaluated Oxlx and PaO2:FiO2 ratio (Pa/FiO2) in adults patients under Mechanical Ventilation (MV). Seventy-two patients (39 M, 33 F, 53 ± 21 yo, APACHE II 17 ± 7) required MV for 4 ± 3 days (1-18), of which 17 died (24 per cent). Arterial blood gases along FiO2, PEEP and mean airway pressure (MAP), to calculate Pa/FiO2 and Oxlx, and static toraco-pulmonar Compliance (Cst) were measured on a daily basis. Compliance had a good correlation with Oxlx (r = -0.7, p = 0.0001) and Pa/FiO2 (r = 0.5, p = 0.0001). Correlation between Cst and Oxlx improved (r = 0.8, p = 0.0001) when considering only Acute Respiratory Failure patients (ARF, n = 37). Mortality in ARF patients was related to a greater MAP, lower Cst and a worst Oxlx but not Pa/FiO2. Patients who fulfilled ARDS criteria had the worst Pa/FiO2, Oxlx and Cst values. In contrast, no relationship could be observed between Cst and gas exchange markers in neurologic patients (n = 22), or between these parameters and mortality. Oxygenation Index seems to be a better marker of gas exchange than Pa/FiO2 in adults patients under MV. It had a better relationship with the impairment in pulmonary function and mortality in ARF patients.

Neumonías en U.C.I.: aspectos clínico-epidemiológicos / Pneumonias in I.C.U.: clinicoepidemiological

Se analizan 50 neumonias hospitalizadas en UCI (julio 82 a diciembre 83) considerando: Datos generales y distribución estacional. Factores predisponentes. Análisis de bacteriología y aspectos clínico-radiológicos. Hubo una frecuencia más alta en junio, sin predilección de sexo, mayor incidencia sobre 50 años y una mortalidad de 48%. Se encontró en el 64% factores predisponentes, resaltando ingreso en coma en 12 (24%) y aspiración previa presenciada en 8 (16%). Provenían de áreas críticas del Hospital 90% y 14 (28%) tenían cirugía abdominal y/o torácica previa. El rendimiento diagnóstico bacterialógico de expectoración y lavado bronquial con fibrobroncoscopio fue alto (84 y 63% respectivamente), siendo el primero subutilizado como método. Los gérmenes Gram negativos fueron predominantes, no realizándose cultivos para anaerobios. Hubo alta incidencia de septicemia (46%). Insuficiencia renal aguda (22%) y shock séptico (18%), siendo las únicas condiciones que se correlacionaron significativamente con mortalidad (p menor de 0.0005). El pattern radiológico fue predominantemente bilateral y multilobar con un 20% de neumotórax (70% de ellos yatrogénico). El tipo más común fue la neumonia por aspiración: 36% (18 casos). Se destaca que el primer esquema antimicrobiano usado fue Penicilina, Gentamicina y Cloramfenical con 90% de fracaso terapéutico

Eficacia de la asociación penicilina, cloramfenicol y gentamicina en infección grave a germen desconocido / Efficacy of the combination penicillin, chloramphenicol and gentamicin in severe infection by an unknown germ

Con el objeto de comparar la eficacia de la asociación PNS, CAF y Gm en terapia empírica de infecciones graves, se estudiaron 21 pacientes de UCI o UCIM de HVB de Valparaíso, a quienes al ingreso se aplicó dicha terapia. 76% eran nosocomiales. Del total infecciones 12 septicemias de diverso foco y 9 neumonias. El 55% tuvo cultivos positivos en diversas muestras registrándose escasa sensibilidad a la combinación empleada. La mortalidad fue 57% siendo mayor en nosocomiales (68%) en el 75% por causas directamente ligadas a infección. De los sobreviventes la mayoría debió cambiar AB (curación primaria solo 19%). Se discute utilidad de asociaciones antibióticos y de PNS, CAF y GM en particular estimándose poco recomendable como terapia empírica de infecciones nosocomiales graves

Evaluación de diversos métodos de profilaxis de úlcera de stress en pacientes críticos / Evaluation of different methods of prophylaxis of stress ulcer in critical patients

Con el objeto de comparar prospectivamente la eficacia y costo de diversos esquemas de antiácidos y cimetidina en profilaxis de úlcera de stress, se estudiaron 30 pacientes críticos en UCI H. Van Buren en 1984. Los pacientes fueron catalogados por riesgo y randomizados en 3 grupos de diez comparables recibiendo el I Hidróxido de aluminio cada 2 Hrs., según pH, el II Cimentidina fija cada 6 y el III Hidróxido de aluminio cada 4 y Cimentidina cada 6 horas. El éxito se evaluó según número de horas efectivamente protegidas de 48 hrs. teóricas por paciente por grupo. El esquema de Hidróxido de Aluminio fue significativamente más eficaz y menos costoso que esquemas alternativos y al mismo tiempo permitió discriminar mejor los factores asociados a descontrol de pH. Se discute controversias del tema y propone a este esquema como de elección